DEFINIÇÃO
É a doença causada pelo Paracoccidioides brasilienses, fungo dimórfico, sendo levedura no tecido parasitado, na forma de células globosas a piriforme e filamentoso nos meios de cultura artificiais incubados a 25oC. Infecta principalmente pulmões, pele e mucosa. No passado, a doença foi chamada de blastomicose sul-americana, termo que se tornou impróprio na micologia e na clínica, porque não há relação entre o microrganismo causador da paracoccidioidomicose e o da blastomicose.
O ciclo infeccioso do Paracoccidioides brasilienses ocorre por inalação dos conídios (propágulos) infectantes. Os conídios são pequenos o suficiente para serem depositados diretamente no alvéolo. No hospedeiro, a transição de forma conídio para levedura ocorre em torno de 18 horas. Isso se deve à diferença de temperatura do ambiente para o organismo hospedeiro. A forma de levedura é a invasiva, sendo responsável pela patologia. Micélio e conídios não são encontrados no tecido de pacientes infectados.
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Imagem 1: Ciclo biológico do Paracoccidioides brasilienses.
A infecção se inicia pela inalação de conídios do fungo na forma
filamentosa. Após 18 horas, os conídios do fungo sofrem transição
para a forma leveduriforme, que é agressiva e não é contagiosa para
outros indivíduos (ou seja não ocorre transmissão de paracoccidioidomicose
para outros indivíduos através de um paciente infectado).
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A infecção ocorre desde criança, nas áreas endêmicas, e tem maior prevalência em jovens de 15 a 19 anos. Observa-se na prática que o índice de casos de paracoccidioidomicose no homem é muito maior que na mulher. Acredita-se que a produção de hormônios estrógenos esteja inter-relacionada com a doença. É a única entre as micoses sistêmicas que apresenta esta característica. Além disso, os homens se expõem profissionalmente, na zona rural, mais que as mulheres, além de apresentarem altas taxas de alcoolismo e tabagismo. A doença é rara entre as crianças e na pré-puberdade (em torno dos 12 anos), sem haver prevalência de sexo.
Acredita-se que o habitat do fungo seja o solo rico em vegetação. O Brasil é o país com maior número de casos da América do Sul. A paracoccidioidomicose é a micose respiratória mais comum nas Américas do Sul e Central e no México.
A maioria dos casos de paracoccidioidomicose disseminada infantojuvenil ocorre nos estados centrais do Brasil - São Paulo, Minas Gerais, Rio de Janeiro e Goiás. No Rio Grande do Sul, é considerada área de alta endemicidade.
CARACTERÍSTICAS DO FUNGO
O Paracoccidioides brasilienses é um fungo dimórfico. Cresce como fungo filamentoso à temperatura de 25 a 30oC e como levedura no tecido e in vitro entre 35 e 37oC.
Na temperatura de 25 a 30oC, a forma filamentosa cresce lentamente. No ágar Sabouraud dextrose, produz colônia branca ou creme, elevada com pregas e dobras, com aspecto de "pipoca estourada". O micélio aéreo é curto e a colônia bem aderida ao meio. Na micromorfologia dessa colônia, apresenta hifas septadas com artrósporos, clamidosporos e aleuriosporos globosos.
A transformação da fase filamentosa para levedura se obtém cultivando a colônia em Ágar infusão de cérebro-coração (BHI) ou Ágar sangue com glicose e cisteína. Incubação entre 35 e 37oC. A colônia cresce na cor creme com aspecto enrugado e cerebriforme.
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Imagem 2: Colônia filamentosa de Paracoccidioides brasilienses
em ágar Sabouraud. Note a cor branca e o aspecto de "pipoca
estourada" deste fungo.
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A transformação da fase miceliana para leveduriforme tem influência da ação inibitória de estrógenos da mulher sobre o fungo, não ocorrendo com os hormônios masculinos. A transformação de filamentoso em levedura in vitro é inibida por 17-beta-estradiol e por dietilestilbestrol, porém não é inibida por testosterona ou 17-alfa-estradiol. O mecanismo do 17-beta-estradiol atua sobre o Paracoccidioides brasilienses, bloqueando a síntese de proteínas que se expressam durante a transformação da fase filamentosa em levedura e assim o estrógeno, por meio desse mecanismo, interfere na patogenicidade do Paracoccidioides brasilienses.
A seguir será descrito um caso de Paracoccidioidomicose.
RELATO DE CASO
Paciente R.P.F., presidiário do sistema prisional de Coronel Fabriciano-MG, sexo masculino, 36 anos de idade, morador da zona rural do município de Coronel Fabriciano-MG, é encaminhado para uma instituição de saúde localizada no município de Coronel Fabriciano com quadro de adenomegalia (inchado dos linfonodos) na região cervical (pescoço) bilateral, axilares bilaterais, supraclavicular direita, com quadro de dor intensa, febre de 39,5oC e perda de peso.
Ao exame físico o médico nota que o paciente está emagrecido, hipocorado, hidratado e sem edemas em membros inferiores. Ao exame clínico, o profissional notou a presença de massa cervical bilateral, maior a direita e presença de nódulos no tórax e ausência de ponto de drenagem.
No presídio, o paciente havia sido medicado com antibióticos (Amoxicilina + Ácido Clavulânico + Azitromicina), porém sem resposta clínica satisfatória. Nos últimos 10 dias, R.P.F. relata que teve uma perda de peso de 14 Kg.
Com base nestes sintomas, o clínico solicitou os seguintes exames: Hemograma (que revelou uma contagem global de leucócitos de 22.160 células/mm3, com 05% de bastonetes e 76% de segmentados), ureia (25) e creatinina (0,8). Com os exames em mãos, o clínico solicitou avaliação do cirurgião e a coleta de aspirado do nódulo submandibular.
A punção do nódulo foi realizada e obteve-se um material purulento e sanguinolento, sendo solicitado ao laboratório de análises clínica a realização de pesquisa de BAAR (que foi negativa), Bacterioscopia (Ausência de microrganismos coráveis pela metodologia de Gram), Cultura para bactérias (Negativa) e pesquisa de fungos.
A pesquisa de fungos foi feita com adição de KOH 20%, para digestão e clareamento do material, para revelar a possível presença de elementos fúngicos. O resultado revelou a presença de numerosas células leveduriformes com múltiplos brotamentos em forma de "roda de leme" característicos de Paracoccidioides brasilienses. A imagem do exame micológico é demonstrada abaixo:
Com base nos resultados dos exames e na clínica do paciente, o diagnóstico final foi de Paracoccidioidomicose do tipo juvenil e foi instituído o seguinte tratamento para o paciente: Anfotericina B durante a internação do paciente, até que o mesmo ganhe alta do hospital e após a alta hospitalar, tratamento no presídio com Itraconazol por via oral. O paciente encontra-se ainda internado no hospital, mas seu quadro clínico já evoluiu de forma muito satisfatória.
2) Quais são os sintomas da Paracoccidioidomicose?
R: Forma aguda ou juvenil: Esta forma de apresentação clínica é responsável por 3 a 5% dos casos da doença, predominando em crianças e adolescentes, mas podendo eventualmente, acometer indivíduos até os 35 anos de idade. A distribuição da forma aguda / subaguda é semelhante em crianças dos gêneros masculino e feminino. Esta forma clínica caracteriza-se por evolução mais rápida, onde o paciente geralmente procura o serviço médico entre 4 a 12 semanas de instalação da doença. Em ordem de freqüência, podemos destacar a presença de linfadenomegalia, manifestações digestivas, hepatoesplenomegalia, envolvimento ósteo-articular e lesões cutâneas como as principais formas de apresentação desta forma da micose.
R: Forma crônica ou adulto: Esta forma clínica responde por mais de 90% dos pacientes, e apresenta-se principalmente em adultos entre os 30 e 60 anos, predominantemente, do sexo masculino. A doença progride lentamente, de forma silenciosa, podendo levar anos até que seja diagnosticada. As manifestações pulmonares estão presentes em 90% dos pacientes. É chamada de apresentação unifocal quando a micose está restrita a somente um órgão. Os pulmões podem ser o único órgão afetado em até 25% dos casos. Geralmente, a doença envolve mais de um órgão simultaneamente (apresentação multifocal), sendo pulmões, mucosas e pele os sítios mais acometidos pela infecção.
3) Quais são as características do Paracoccidioides brasilienses?
R: Paracoccidioides brasiliensis é o agente etiológico da PCM, micose de alta endemicidade na América Latina. Taxonomicamente encontra-se no Reino Fungi, Filo Ascomycota, Classe Pleomycetes, Ordem Onigenales, Família Onygenaceae, Gênero Paracoccidioides e Espécie brasiliensis. P. brasiliensis apresenta dimorfismo termodependente, crescendo à temperatura ambiente sob a forma de colônias brancas, aderentes ao meio. Microscopicamente, observa-se hifas delgadas, hialinas, septadas, multinucleadas e ramificadas com produção de clamidósporos terminais ou intercalares, conídios e ausência de corpo de frutificação, sendo denominada de saprofítica ou micélio. Quando cultivado a 35ºC-37ºC, em meios enriquecidos desenvolve colônias de coloração creme, chamadas cerebriformes ou leveduriformes. Ao microscópico verifica-se a presença de células arredondadas ou ovais, multinucleadas, com paredes celulares espessas, birrefringentes, rodeadas por multibrotamentos, constituindo a variante L (levedura). Esta fase é conhecida também como parasitária, pois é encontrada causando lesões nos tecidos do hospedeiro humano ou animal.
4) Como se realiza o diagnóstico laboratorial da Paracoccidioidomicose?
R: Na PCM, como em outras micoses, o diagnóstico considerado como padrão-ouro é o isolamento do agente etiológico em cultura. Para o isolamento de P. brasiliensis recomenda-se o emprego de meios de cultura enriquecidos com extrato de levedura, contendo antibióticos ou, ainda, ágar infusão de cérebro e coração (BHI). O material semeado é incubado a 25ºC-30oC, crescendo lentamente (15 a 30 dias), sob a forma de micélio, apresentando colônias brancas ou amarronzadas, cotonosas ou glabrosas. Na maioria das vezes, as leveduras de P. brasiliensis podem ser facilmente visualizadas ao microscópio óptico. Normalmente, empregam-se secreções do trato respiratório, raspado e crostas de lesões ulceradas, tecidos de biópsia, pus de gânglios, urina e LCR, entre outros. Em material de punção ganglionar, por exemplo, visualizam-se células globosas, ovais ou elípiticas com 5µm a 25µm de diâmetro, inclusões citoplasmáticas e multibrotamentos com parede de duplo contorno refringente. Nos casos em que a biópsia é possível e menos lesiva para o paciente, colorações especiais como o Gomori-Groccott ou ácido periódico de Schiff podem auxiliar no diagnóstico, por meio da observação nos granulomas de células típicas multibrotantes. As células em múltiplo brotamento são esféricas (10µm a 20µm de diâmetro) e os brotos esféricos ou em forma de limão encontram-se dispostos ao redor da célula-mãe. Importante salientar que a PCM, principalmente em sua forma pulmonar, deve ser diferenciada de outras micoses e da tuberculose. Os achados clínicos e radiológicos são inespecíficos; no entanto, calcificação extensa, efusão pleural e localização apical são indicativas de histoplasmose e tuberculose. O diagnóstico diferencial com leishmaniose também assume grande importância, uma vez que as regiões endêmicas para esta patologia coincidem muitas vezes com as da PCM, sendo que as lesões orais, cutâneas e de fossas nasais são bastante semelhantes. O comprometimento do sistema linfático simula doença de Hodgkin e outras doenças malignas.
5) Como se realiza o tratamento da Paracoccidioidomicose?
R: O tratamento da paracoccidioidomicose consiste em duas fases: ataque e manutenção. O tratamento de ataque corresponde ao controle imediato dos sinais e sintomas da doença, como também à redução da carga parasitária para a recuperação da imunidade celular do hospedeiro, passo fundamental para o êxito do tratamento. A terapêutica de manutenção é realizada por tempo prolongado, até que se obtenham critérios de cura, buscando reduzir o risco de recorrência da doença. As drogas eficazes contra a paracoccidioidomicose compreendem três grupos: anfotericina B, do grupo de antibióticos poliênicos; sulfadiazina e outros compostos sulfanilamídicos; e o grupo de drogas azólicas com atuação sistêmica. A anfoterecina B foi o tratamento administrado para muitos pacientes com micoses profundas até recentemente. Entretanto, a droga é nefrotóxica e tem muitos outros efeitos colaterais. O emprego dos derivados azólicos como cetoconazol, fluconazol e itraconazol é eficaz tanto para a paracoccidioidomicose como para outras micoses. Esses fármacos inibem a síntese do ergosterol, causando uma perturbação na permeabilidade da membrana do fungo. O fluconazol pode ser administrado por via oral ou intravenosa, a absorção não é afetada pela alimentação ou pelo suco gástrico e aproximadamente 80% da dose é excretada na urina. A resistência fúngica a esta droga, mesmo quando usada por longos períodos, parece incomum, a não ser nos casos de portadores de AIDS. Embora as sulfas mostrem-se eficazes no tratamento da paracoccidioidomicose e sejam obtidas gratuitamente no sistema público, apresentam a desvantagem de terem que ser administradas várias vezes ao dia. Ainda, podem ocorrer efeitos colaterais como reação de hipersensibilidade, e o seu curso de terapia é mais longo quando comparado com o de outros fármacos. O itraconazol, na maioria dos casos relatados na literatura, é considerado uma excelente opção no tratamento da paracoccidioidomicose, devido a sua eficácia e tolerabilidade, demonstradas nos diversos estudos e ensaios clínicos e sua grande atividade antifúngica contra o Paracoccidioides brasiliensis. O sucesso da terapia depende tanto do antifúngico utilizado, como do grau de disseminação das lesões e da capacidade imunológica do paciente. A regressão das alterações clínicas é observada entre um e seis meses após o início do tratamento. Entretanto, a erradicação do fungo nos tecidos é demorada, e os doentes devem ser periodicamente examinados por meio de exames clínicos e complementares, para avaliar se ocorreu ou não a regressão dos sintomas e desaparecimento das lesões ativas.
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Imagem 3: Exame a fresco de de aspirado de nódulo submandibular
acrescido de KOH 20%. Note a presença ao centro da imagem de
uma levedura com múltiplos brotamentos em forma de roda de leme
compatíveis com Paracoccidioides brasilienses.
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Imagem 4: Exame a fresco de de aspirado de nódulo submandibular
acrescido de KOH 20%. Note a presença ao centro da imagem de
numerosas leveduras com múltiplos brotamentos em forma de roda de
leme compatíveis com Paracoccidioides brasilienses.
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Com base nos resultados dos exames e na clínica do paciente, o diagnóstico final foi de Paracoccidioidomicose do tipo juvenil e foi instituído o seguinte tratamento para o paciente: Anfotericina B durante a internação do paciente, até que o mesmo ganhe alta do hospital e após a alta hospitalar, tratamento no presídio com Itraconazol por via oral. O paciente encontra-se ainda internado no hospital, mas seu quadro clínico já evoluiu de forma muito satisfatória.
DISCUSSÃO
1) Quais são os fatores de risco para a transmissão da Paracoccidioidomicose?
R: O grande fator de risco para aquisição da infecção são as profissões ou atividades relacionadas ao manejo do solo contaminado com o fungo, como por exemplo, atividades agrícolas, terraplenagem, preparo de solo, práticas de jardinagens, transporte de produtos vegetais, entre outros. Em todas as casuísticas, observa-se que a grande maioria dos pacientes exerceu atividade agrícola nas duas primeiras décadas de vida, tendo nessa época provavelmente adquirido a infecção, embora as manifestações clínicas tenham surgido muitos anos depois. A maioria destes pacientes, quando procuram atenção médica, já saíram da área endêmica, residindo em centros urbanos onde exercem outras atividades, não ligadas ao trato do solo. Tabagismo e alcoolismo estão freqüentemente associados à micose. Ao contrário de outras micoses, como a criptococose, a histoplasmose disseminada e a candidíase, a PCM não é usualmente relacionada a doenças imunodepressoras. Entretanto, há casos desta micose associados à infecção pelo HIV, neoplasias e, mais raramente, a transplantes de órgãos.
2) Quais são os sintomas da Paracoccidioidomicose?
R: Forma aguda ou juvenil: Esta forma de apresentação clínica é responsável por 3 a 5% dos casos da doença, predominando em crianças e adolescentes, mas podendo eventualmente, acometer indivíduos até os 35 anos de idade. A distribuição da forma aguda / subaguda é semelhante em crianças dos gêneros masculino e feminino. Esta forma clínica caracteriza-se por evolução mais rápida, onde o paciente geralmente procura o serviço médico entre 4 a 12 semanas de instalação da doença. Em ordem de freqüência, podemos destacar a presença de linfadenomegalia, manifestações digestivas, hepatoesplenomegalia, envolvimento ósteo-articular e lesões cutâneas como as principais formas de apresentação desta forma da micose.
R: Forma crônica ou adulto: Esta forma clínica responde por mais de 90% dos pacientes, e apresenta-se principalmente em adultos entre os 30 e 60 anos, predominantemente, do sexo masculino. A doença progride lentamente, de forma silenciosa, podendo levar anos até que seja diagnosticada. As manifestações pulmonares estão presentes em 90% dos pacientes. É chamada de apresentação unifocal quando a micose está restrita a somente um órgão. Os pulmões podem ser o único órgão afetado em até 25% dos casos. Geralmente, a doença envolve mais de um órgão simultaneamente (apresentação multifocal), sendo pulmões, mucosas e pele os sítios mais acometidos pela infecção.
3) Quais são as características do Paracoccidioides brasilienses?
R: Paracoccidioides brasiliensis é o agente etiológico da PCM, micose de alta endemicidade na América Latina. Taxonomicamente encontra-se no Reino Fungi, Filo Ascomycota, Classe Pleomycetes, Ordem Onigenales, Família Onygenaceae, Gênero Paracoccidioides e Espécie brasiliensis. P. brasiliensis apresenta dimorfismo termodependente, crescendo à temperatura ambiente sob a forma de colônias brancas, aderentes ao meio. Microscopicamente, observa-se hifas delgadas, hialinas, septadas, multinucleadas e ramificadas com produção de clamidósporos terminais ou intercalares, conídios e ausência de corpo de frutificação, sendo denominada de saprofítica ou micélio. Quando cultivado a 35ºC-37ºC, em meios enriquecidos desenvolve colônias de coloração creme, chamadas cerebriformes ou leveduriformes. Ao microscópico verifica-se a presença de células arredondadas ou ovais, multinucleadas, com paredes celulares espessas, birrefringentes, rodeadas por multibrotamentos, constituindo a variante L (levedura). Esta fase é conhecida também como parasitária, pois é encontrada causando lesões nos tecidos do hospedeiro humano ou animal.
4) Como se realiza o diagnóstico laboratorial da Paracoccidioidomicose?
R: Na PCM, como em outras micoses, o diagnóstico considerado como padrão-ouro é o isolamento do agente etiológico em cultura. Para o isolamento de P. brasiliensis recomenda-se o emprego de meios de cultura enriquecidos com extrato de levedura, contendo antibióticos ou, ainda, ágar infusão de cérebro e coração (BHI). O material semeado é incubado a 25ºC-30oC, crescendo lentamente (15 a 30 dias), sob a forma de micélio, apresentando colônias brancas ou amarronzadas, cotonosas ou glabrosas. Na maioria das vezes, as leveduras de P. brasiliensis podem ser facilmente visualizadas ao microscópio óptico. Normalmente, empregam-se secreções do trato respiratório, raspado e crostas de lesões ulceradas, tecidos de biópsia, pus de gânglios, urina e LCR, entre outros. Em material de punção ganglionar, por exemplo, visualizam-se células globosas, ovais ou elípiticas com 5µm a 25µm de diâmetro, inclusões citoplasmáticas e multibrotamentos com parede de duplo contorno refringente. Nos casos em que a biópsia é possível e menos lesiva para o paciente, colorações especiais como o Gomori-Groccott ou ácido periódico de Schiff podem auxiliar no diagnóstico, por meio da observação nos granulomas de células típicas multibrotantes. As células em múltiplo brotamento são esféricas (10µm a 20µm de diâmetro) e os brotos esféricos ou em forma de limão encontram-se dispostos ao redor da célula-mãe. Importante salientar que a PCM, principalmente em sua forma pulmonar, deve ser diferenciada de outras micoses e da tuberculose. Os achados clínicos e radiológicos são inespecíficos; no entanto, calcificação extensa, efusão pleural e localização apical são indicativas de histoplasmose e tuberculose. O diagnóstico diferencial com leishmaniose também assume grande importância, uma vez que as regiões endêmicas para esta patologia coincidem muitas vezes com as da PCM, sendo que as lesões orais, cutâneas e de fossas nasais são bastante semelhantes. O comprometimento do sistema linfático simula doença de Hodgkin e outras doenças malignas.
5) Como se realiza o tratamento da Paracoccidioidomicose?
R: O tratamento da paracoccidioidomicose consiste em duas fases: ataque e manutenção. O tratamento de ataque corresponde ao controle imediato dos sinais e sintomas da doença, como também à redução da carga parasitária para a recuperação da imunidade celular do hospedeiro, passo fundamental para o êxito do tratamento. A terapêutica de manutenção é realizada por tempo prolongado, até que se obtenham critérios de cura, buscando reduzir o risco de recorrência da doença. As drogas eficazes contra a paracoccidioidomicose compreendem três grupos: anfotericina B, do grupo de antibióticos poliênicos; sulfadiazina e outros compostos sulfanilamídicos; e o grupo de drogas azólicas com atuação sistêmica. A anfoterecina B foi o tratamento administrado para muitos pacientes com micoses profundas até recentemente. Entretanto, a droga é nefrotóxica e tem muitos outros efeitos colaterais. O emprego dos derivados azólicos como cetoconazol, fluconazol e itraconazol é eficaz tanto para a paracoccidioidomicose como para outras micoses. Esses fármacos inibem a síntese do ergosterol, causando uma perturbação na permeabilidade da membrana do fungo. O fluconazol pode ser administrado por via oral ou intravenosa, a absorção não é afetada pela alimentação ou pelo suco gástrico e aproximadamente 80% da dose é excretada na urina. A resistência fúngica a esta droga, mesmo quando usada por longos períodos, parece incomum, a não ser nos casos de portadores de AIDS. Embora as sulfas mostrem-se eficazes no tratamento da paracoccidioidomicose e sejam obtidas gratuitamente no sistema público, apresentam a desvantagem de terem que ser administradas várias vezes ao dia. Ainda, podem ocorrer efeitos colaterais como reação de hipersensibilidade, e o seu curso de terapia é mais longo quando comparado com o de outros fármacos. O itraconazol, na maioria dos casos relatados na literatura, é considerado uma excelente opção no tratamento da paracoccidioidomicose, devido a sua eficácia e tolerabilidade, demonstradas nos diversos estudos e ensaios clínicos e sua grande atividade antifúngica contra o Paracoccidioides brasiliensis. O sucesso da terapia depende tanto do antifúngico utilizado, como do grau de disseminação das lesões e da capacidade imunológica do paciente. A regressão das alterações clínicas é observada entre um e seis meses após o início do tratamento. Entretanto, a erradicação do fungo nos tecidos é demorada, e os doentes devem ser periodicamente examinados por meio de exames clínicos e complementares, para avaliar se ocorreu ou não a regressão dos sintomas e desaparecimento das lesões ativas.
